Фармацевтические субстанции: производство, требования качества. Лекарственные средства. Требования к фармацевтическим субстанциям


производство, требования качества. Лекарственные средства :: BusinessMan.ru

Фармацевтическая субстанция представляет собой такое активное с точки зрения биологии вещество, изготовленное в точном соответствии с действующими стандартами, которое предназначено для производства конкретного медикамента. Возможно производство фармацевтических субстанций как смесей активных компонентов. Изготавливаются эти вещества синтетическим образом. В работе используются наиболее продвинутые технологии биологические, генетические, клеточные.

Стандарты, требования и правила

В наши дни производители фармацевтических субстанций предлагают в равной степени широкий ассортимент как индивидуальных веществ, так и состоящих из многочисленных компонентов. При этом нужно помнить: фармацевтические субстанции стандартизированы, но возможны отклонения. Насколько они могут быть велики, указывается в специальных статьях, классификациях, спецификациях, описывающих конкретное вещество. Такие отклонения обоснованы тем, что фармацевтические субстанции производятся из животных, растительных материалов, то есть натурального сырья.

Поставщики фармацевтических субстанций, кроме непосредственно субстанций, также предлагают рынку довольно большой выбор вспомогательных компонентов. Они применяются для изготовления разнообразных лекарственных форм.

Общая информация

Какие данные необходимы, чтобы соблюсти порядок ввоза лекарственных средств и фармацевтических субстанций на территорию нашей страны? Без какой информации невозможны регистрация, производство, реализация продукции?

Любая субстанция обязательно имеет непатентованное название, принятое на международном уровне. Эти данные производитель обязан указывать в приложенной к субстанции фармакопейной статье. Дополнительно придется сообщить наименование, присвоенное в соответствии с JUPAC. Данные о синтезе фармацевтических субстанций выражаются указанием структурной, эмпирической формул и значением молекулярной массы.

О чем идет речь?

Преимущественно на отечественном рынке фармацевтических субстанций представлены соли кислот, органические основания. Непатентованное название для этих веществ включают в себя анион, катион. А вот спецификация на фармацевтическую субстанцию, называемую сложным эфиром, декларирует, что наименование нужно написать слитно. Отсюда и рождаются пугающие обывателей сложные слова а-ля «бекламетазондипропионат».

Возможна легальная продажа субстанций фармацевтических только в том случае, когда к ним оформлено точное и корректное описание. В нем прописывают цвет вещества и то, в каком агрегатном состоянии субстанция представлена. А вот вкус по правилу не указывается. Некоторые специальные категории веществ дополнительно требуют указания гигроскопичности, запаха. Если субстанция представлена в форме твердого вещества, дополнительно описывают, оно в виде мелких кристаллов, кристаллов нормального размера, или же это порошок без выраженных особенностей составных элементов. Описание кристаллической структуры считается одним из наиболее значимых параметров, так как эта структура определяет качество твердой формы медикамента.

Описываем подробно!

Что касается описаний, требования к фармацевтическим субстанциям нередко содержат обязательство упоминать численный диапазон, то есть насколько большими могут быть составляющие смесь частицы. Ряд специализированных веществ исследуется на предмет того, какова преобладающая форма составляющих вещество кристаллов. Если эти испытания производят, данные о них выносят в описании в отдельный раздел.

Фармакологические субстанции исследуют на предмет полиморфизма. Эти эксперименты обязательны, если полиморфизм влияет на активность компонентов в конечном медикаменте. Кроме того, он может определять технологические качества, фармакологические свойства конечного вещества.

Фармацевтические субстанции и растворители

Растворители применяют, чтобы выявить, как велика растворимость субстанции. Этот показатель необходимо точно выявить, чтобы регистрация фармацевтических субстанций была успешной, поскольку для этого мероприятия требуется полное описание, включая основные характеристики вещества. Растворители, применимые в ходе испытаний над субстанцией, должны быть из разных частей шкалы полярности. Это гарантирует достаточный охват, следовательно, максимально полное представление о компоненте, что дает наибольший объем данных, предоставляемых для регистрации фармацевтических субстанций.

Чаще всего роли растворителей играют:

  • вода;
  • спирт 96%;
  • гексан;
  • ацетон.

Проверяя субстанции, из которых будут изготавливаться лекарственные средства, категорически не рекомендовано применять токсичные и такие вещества, которые легко воспламеняются или закипают. Пример растворителей, неподходящих для работы с фармацевтическими субстанциями: бензол, диэтиловый эфир.

Не проведешь!

Чтобы изготавливать качественные надежные лекарственные средства, нужно иметь хорошие проверенные компоненты, произведенные в строгом соответствии с действующими нормативами и требованиями. Поэтому производители фармацевтических субстанций проводят тест на подлинность, результаты которого обязательно прикладывают к продукту, чтобы заверить его надежность.

Проверка подлинности осуществляется посредством химических, физических методологий. Прибегают к изучению в инфракрасном спектре, используют абсорбционные компоненты, организуют хроматографии через газы, жидкости. Проводят качественные реакции, не последнее место среди которых занимают специфические.

В нашей стране ведется реестр фармацевтических субстанций, где указываются основные особенности каждого включенного в список вещества. Важно соответствие данных из реестра и тех, которые показывает субстанция при реальном эксперименте.

Фармацевтические субстанции: возвращаясь к терминологии

О том, что представляют собой фармацевтические субстанции, рассказывают действующие в нашей стране федеральные законы. Рынок медикаментов в России регулируется властями достаточно четко, что накладывает определённые ограничения на производителей. Те компании, которые желают работать с фармацевтическими субстанциями, должны знать, что по закону к таковым относятся только компоненты, которые можно назвать лекарственными, при этом субстанция – это действующая часть, составляющая основу препарата. Именно от ее зависит эффективность конечного средства, поэтому контроль над изготовлением, испытаниями, качеством товара так важен.

Дополнительно выделяют активные фармацевтические субстанции, то есть АФС. К этой категории относят как самостоятельные вещества, так и соединения из нескольких компонентов. Из них тоже изготавливают разнообразные медикаменты. Ключевая особенность АФС – это превращение этого вещества в процессе изготовления лекарственного препарата в активную составляющую. АФС проявляют фармакологическую активность. Их наличие в составе медикамента позволяет добиваться разнообразных целей. Используются компоненты в средствах, применяемых в процессе диагностирования заболеваний, при лечении, устранении симптомов. Некоторые АФС известны как элементы, незаменимые при создании профилактических медицинских препаратов, а другие влияют на структуру, функции человеческого организма.

Регистрация – дело тонкое

Для того чтобы фармацевтическая субстанция применялась в промышленности, ее сперва нужно зарегистрировать, внести в упомянутый ранее реестр, и лишь после этого использование становится законным и легальным. Реестр ведется на государственном уровне и содержит все препараты, которые можно ввозить на территорию страны, а также компоненты, которые допускается применять в промышленности и медицине. Этому вопросу посвящен 61 ФЗ, а конкретно, 33, 45 статьи.

Чтобы фармацевтическая субстанция была зарегистрирована, необходимо направить ее на экспертизу. По закону у ответственной за этот вопрос инстанции есть 61 день на проведение экспертного изучения материала. Производитель может самостоятельно контактировать с государственной инстанцией или обратиться к посредникам.

На помощь!

В последние годы все чаще производители фармацевтических субстанций стараются работать с посредниками, взаимодействующими с Министерством здравоохранения. Это недешево, но все равно довольно выгодно. Ничего удивительного, ведь специалисты таких компаний точно знают требования, прописанные в российских законах, могут корректно оформить все бумаги, а также дать советы производителю касаемо недостающей документации или спорных моментов.

Как правило, оценки сроков прохождения экспертизы и примерные прогнозы относительно финансовых вложений в регистрацию делают, когда производитель предоставляет информацию о непатентованном наименовании, а также досье на субстанцию, сертификаты, в том числе международного образца. На основании данных из этих бумаг грамотный эксперт может сделать оценку сложности предстоящей регистрации и дать полезные рекомендации касаемо упрощения процесса и подготовки дополнительных официальных бумаг. При этом нужно помнить, что на практике регистрация субстанции может затянуться на полгода и даже дольше.

Работаем с надежным партнером

На современном рынке довольно много компаний, работающих с ФС и АФС. Выбирая производителя фармацевтических субстанций для сотрудничества, фирма, специализирующаяся на медикаментах, должна ответственно изучать досье каждого потенциального контрагента. При оценке различных предложений важно не только сравнивать прайс-листы, но и уделить внимание дополнительным аспектам: например, как производитель субстанций упаковывает свой товар? Можно ли приобрести позиции, расфасованные в мелкую тару? Это может показаться несущественным вопросом, но нередко именно фасовка правильными объемами помогает сэкономить деньги и время. Особенно важен этот вопрос для производственных аптек, где объемы закупок не столь большие, как у крупных заводов-производителей лекарств.

Выбирая потенциального партнера, необходимо удостовериться, что все предлагаемые им позиции уже прошли регистрацию и внесены в реестр. Кроме того, надежный поставщик к своим товарам обязательно добавляет копию паспорта качества, что позволяет заказчику быть уверенным в надежности, оригинальности поставляемого продукта.

Следует уточнить, предлагает ли поставщик дополнительно направить в адрес покупателя данные о внесении субстанции в реестр; если таковых нет, имеет смысл запросить их дополнительно, чтобы располагать полной документационной базой на поставляемые вещества. Не будут лишними копия сертификата, удостоверения о регистрации.

Помните, все эти документы пригодятся на этапе, когда производитель медикамента начнет готовить регистрационное досье. Чтобы упростить этот процесс, ряд фирм дополнительно предлагают образцы субстанций специально для направления на экспертизу.

Какие бывают?

Что значит термин фармацевтические субстанции, более-менее понятно. Но какие вещества относят к этой категории? Выбор на отечественном рынке просто огромен – неудивительно, ведь даже в небольших промышленных аптеках изготавливают сотни и даже тысячи наименований медикаментов, у каждого из которых свое уникальное активное вещество, то есть действующая субстанция.

Одно из пользующихся довольно большим спросом на рынке медицинской промышленности веществ – это АСД (третья фракция). Вещество имеет довольно специфический запах, представляет собой густую жидкость довольно темного цвета, оттенок – коричневый. Эта субстанция не растворяется в воде, в качестве растворителя можно использовать 96-процентный спирт. Еще одна широко распространенная в промышленности субстанция – бензилбензоат. Это такое химическое сырье, которое имеет довольно слабый запах, на ощупь маслянистое, а цвета либо не имеет, либо отдает в желтоватый оттенок. Впрочем, субстанция поставляется и в форме кристаллов – также не имеющих цвета или практически его лишенных.

Всем известные названия

Два приведенных примера – наименования, обывателям практически незнакомые. Но есть и другие фармацевтические субстанции, которые хоть и являются химическим сырьем, но для широких кругов известны своей пользой для здоровья человека. Типичный пример – березовый деготь, используемый в медицинской промышленности в качестве химического сырья. По стандарту он представляет собой такую густую черную жидкость, которая имеет необычный запах, а на ощупь несколько маслянистая. Деготь в воде не растворяется, но его можно успешно перемешивать с хлороформом.

Не менее известна для широких кругов и борная кислота, еще с советских времен хранящаяся в аптечке практически каждой семьи. Промышленность использует в качестве сырья ее в виде порошка, состоящего из очень мелких белых или практически белых кристаллов, растворить которые можно не только 96-процентным спиртом, но и простой водой, особенно кипящей.

Удивительно, но и нефть используется в медицинской промышленности. Специально изготовленная и очищенная субстанция именуется рафинированной нафталанской нефтью и применяется при изготовлении разнообразных медикаментов. Она довольно густая и похожа на сироп, почти не растворяется водой и спиртом, зато можно с успехом перемешивать с хлороформом. Цвет нефти черный, запах довольно специфический.

А что еще бывает?

Довольно активно применяется фармацевтическая субстанция формалин, не только известная специалистам в области медицины, но и широкому кругу лиц благодаря одноименной песне русскоязычной группы «Флер». Впрочем, если из песни складывается впечатление, будто бы формалин белый, мутный, подобный туману, то на практике эта жидкость не имеет цвета и прозрачна. Ее отличительная особенность – довольно острый запах. Такое химической сырье можно перемешать со спиртом, водой. Смешивается в любой пропорции.

Еще одна активно применяемая субстанция – живичный скипидар, в качестве растворителя которого применяют спирт, а вот вода не будет эффективна, так как в ней скипидар практически совсем не растворяется. Он представляет собой жидкость без цвета, прозрачную, изредка отдающую в желтый. Отличительная особенность – необычный запах.

Особенности бюрократии: бумажные тайны

Если молодое предприятие приняло решение работать с фармацевтическими субстанциями, ему придется пройти через охраняющего вход в мир медицинского бизнеса Цербера – бюрократию. Речь идет об оформлении разнообразных официальных бумаг, а также о включении в реестры, действующие на государственном уровне.

Чтобы субстанция была включена в реестр, нужно подготовить документы, ориентируясь на 61 ФЗ. Для этого предприятие оформляет заявление, уплачивает государственную пошлину и сохраняет документ, подтверждающий факт оплаты, готовит нормативные документы, предоставляет свидетельство, подтверждающее, что на производстве выполняются все установленные законами стандарты и нормы. Такая бумага выдается государственной инстанцией и легализуется. Также придется предоставить чиновникам схематичное описание производственного процесса вносимой в реестр субстанции и подготовить ее детальное описание, включая все упомянутые ранее особенности. Наконец, необходимо иметь в наличии сертификат, подтверждающий результаты производственного анализа образцов субстанции.

businessman.ru

ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции | Фармакопея.рф

Содержимое (Table of Contents)

Взамен ГФ XII, чЛ, ОФС42-0074-07

Фармацевтические субстанции — лекарственные средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность.

Требования данной статьи распространяются преимущественно на фармацевтические субстанции химического и минерального происхождения. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые при производстве/изготовлении лекарственных препаратов.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований (например, Кеторолака трометамол, или Амлодипипа бесилат, или Доксазозина мезилат), органических кислот и неорганических оснований (например. Диклофенак натрия), неорганических кислот и органических оснований (например, Кетамина гидрохлорид). Названия фармакопейных

Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре IUPAC, структурную формулу, брутто -формулу и относительную молекулярную массу

Вводимые показатели контроля качества и пределы нормирования должны соответствовать назначению субстанции (например, для производства/изготовления стерильных лекарственных препаратов, или стерильных неиньекционных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.д.).

Испытания но показателям контроля качества фармацевтической субстанции проводят согласно соответствующим общим фармакопейным статьям (ОФС).

Описание.

Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе, гигроскопичности и полиморфизме.

Для твердых субстанций необходимо указание формы вещества: «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалличности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных препаратов.

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность лекарственного препарата и его фармако-технологические свойства.

Растворимость.

Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, спирт 96 %, гексан и др. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность.

Для установления подлинности субстанции рекомендуются физико-химические и химические методы — инфракрасная спектрометрия, абсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-спектроскопия, тонкослойная, газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественные (в первую очередь специфические) химические реакции. Метод ИК-спектрометрии является приоритетным при идентификации субстанций.

Температура плавления.

Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания. Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления.

Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение.

Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения.

Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора.

Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. РТспытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации производимого/изготавливаемого из этой субстанции лекарственного препарата.

Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.

Если субстанция окрашена, показатель «Цветность раствора» в нормативную документацию включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.

pH и Кислотность или Щелочность.

Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение pH или кислотно­основное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал pH обычно должен быть не более 2.

Концентрация испытуемого раствора при определении pH должна быть приближена к концентрации изготавливаемого из субстанции лекарственного препарата.

Родственные примеси

Данное испытание контролирует продукты деструкции фармацевтической субстанции и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси могут быть идентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированиые (соединения, строение которых не установлено). Пределы содержания родственных примесей в фармацевтических субстанциях приводят с учетом параметров их безопасности. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей для фармацевтических субстанций (в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата) приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1         — Пределы контроля, идентификации и квалификации

родственных примесей в фармацевтических субстанциях

Максимальная суточная доза Контролируемый

предел*

Предел

идентификации**

Предел

квалификации***

0,05 % ОД %

или 1,0 мг/сут (что меньше)

0,15 %

или 1,0 мг/сут (что меньше)

>2 г/сут 0,03 % 0,05 % 0.05 %

* предел, выше которою примесь должна контролироваться

** предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована ***предсл, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси

Приведенные пределы учитываются при нормировании родственных примесей в фармацевтических субстанциях.

Таблица 2 — Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в пептидах, полученных синтетическим путём

Контрол ируем ы й предел Предел

идентификации

Предел

квалификации

>0,1 % > 0,5 % > 1,0%

Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.).

Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, субстанция является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (железо, медь и др.).

Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солыо).

Потеря в массе при высушивании или Вода.

Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды, как правило, не должно превышать 0,5 %. Результаты определения по этим показателям учитывают при оценке результатов количественного определения.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола.

Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы.

Устанавливаемые пределы содержания тяжелых металлов в фармацевтических субстанциях определяются максимальной суточной дозой препарата, произведенного из данной субстанции, и дли­тельностью его возможною применения (согласно Инструкции по меди­цинскому применению) (табл. 3).

Мышьяк.

Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.

Таблица 3 — Критерии для нормирования допустимого содержания тяжелых металлов
Суточная доза, г/день Длительность лечения, дни Введение показателя «Тяжелые металлы» и устанавливаемый предел, ppm
>0.5 Вводится показатель «Тяжелые металлы», предел — 20
>0,5 >30 Вводится показатель «Тяжелые металлы», предел — 10
>30 Вводится показатель «Тяжелые металлы». Если субстанция предназначена для производства парентеральных препаратов, то предел — 10, в других случаях — 20.
Показатель «Тяжелые металлы» не вводится

Остаточные органические растворители.

В фармацевтических субстанциях определяют остаточные количества органических растворителей 1 касса токсичности, если обосновано их применение, независимо от стадии, на которой они используются.

Для растворителей 2 класса токсичности, используемых не на последней стадии производства фармацевтических субстанций, в нормативной документации должен быть предусмотрен контроль их остаточного содержания, либо должно быть приведено обоснование отсутствия контроля их остаточного содержания; если растворители 2 класса токсичности используются на последней стадии, каждый из них должен быть определен количественно.

В фармацевтических субстанциях контроль растворителей 3 класса токсичности необходим, если они используются на последней стадии производства. Для определения остаточных количеств растворителей 3 класса токсичности, если их содержание не превышает 0,5 %, допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; при наличии растворителей 3 класса, если их содержание превышает 0,5 %, каждый из них должен быть определен количественно.

Испытания на бактериальные эндотоксины, пирогенность, аномальную токсичность, гистамин и/или депрессорные вещества не распространяются на вспомогательные вещества.

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность.

Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации.

Если доказано, что субстанция не обладает пирогенными свойствами и в процессе производства не может быть загрязнена пирогенными примесями ые бактериальной природы, то следует проводить испытание на «Бактериальные эндотоксины».

Включение показателей «Пирогенность» и «Бактериальные эндотоксины» на альтернативной основе нецелесообразно ввиду различной чувствительности методов.

Аномальная токсичность

Испытанию на аномальную токсичность подлежат субстанции, получаемые из крови, органов, тканей человека или животного, растительного сырья, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, предназначенные для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Гистамин и/или Депрессорные вещества

Испытанию на гистамин и депрессорные вещества подлежат субстанции, которые используются для приготовления лекарственных препаратов, предназначенных только для внутрисосудистого введения, и если в их составе могут быть изначально или приобретаются в процессе производства примеси, обладающие депрессорным действием (субстанции микробиологического или животного происхождения).

Микробиологическая чистота.

Уровень микробиологической чистоты субстанции должен обеспечивать уровень чистоты лекарственного препарата при его производстве/изготовлении из этой субстанции.

Стерильность.

Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Количественное определение.

Для количественною определения действующего вещества субстанции используют физико-химические и химические методы анализа.

Физико-химические и химические методы анализа для определения содержания действующего вещества в субстанции следует применять в сочетании с современными физико-химическими методами анализа, используемыми для идентификации субстанции и контроля примесей (ИК-спектрофотометрия, ВЭЖХ, ГХ и др.).

В случае солей обычно достаточно анализа только одного из ионов — предпочтительно фармакологически активного.

Содержание действующего вещества дается в пересчете на сухое вещество, если определяется потеря в массе при высушивании, в пересчете на безводное вещество, если определяется вода, в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество, если определяется вода» и остаточные органические растворители.

Упаковка и хранение.

Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.

Маркировка.

Должна включать торговое и международное непатентованное наименование, информацию о назначении субстанции, наименование производителя, количество, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату изготовления, номер серии, срок годности и условия хранения.

Срок годности.

Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соответствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях или методом «ускоренного старения» при повышенной температуре.

Стандартные образцы.

Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать фармакопейные стандартные образцы, аттестованные уполномоченным фармакопейным органом. При их отсутствии для идентификации и оценки содержания действующего вещества должны использоваться первичные стандартные образцы.

Скачать в PDF (ОФС.1.1.0006.15) (Фарм. субстанции)

Поделиться ссылкой:

pharmacopoeia.ru

Фармацевтические субстанции: производство, требования качества. Лекарственные средства

Фармацевтическая субстанция представляет собой такое активное с точки зрения биологии вещество, изготовленное в точном соответствии с действующими стандартами, которое предназначено для производства конкретного медикамента. Возможно производство фармацевтических субстанций как смесей активных компонентов. Изготавливаются эти вещества синтетическим образом. В работе используются наиболее продвинутые технологии биологические, генетические, клеточные.

Стандарты, требования и правила

В наши дни производители фармацевтических субстанций предлагают в равной степени широкий ассортимент как индивидуальных веществ, так и состоящих из многочисленных компонентов. При этом нужно помнить: фармацевтические субстанции стандартизированы, но возможны отклонения. Насколько они могут быть велики, указывается в специальных статьях, классификациях, спецификациях, описывающих конкретное вещество. Такие отклонения обоснованы тем, что фармацевтические субстанции производятся из животных, растительных материалов, то есть натурального сырья.

Поставщики фармацевтических субстанций, кроме непосредственно субстанций, также предлагают рынку довольно большой выбор вспомогательных компонентов. Они применяются для изготовления разнообразных лекарственных форм.

Общая информация

Какие данные необходимы, чтобы соблюсти порядок ввоза лекарственных средств и фармацевтических субстанций на территорию нашей страны? Без какой информации невозможны регистрация, производство, реализация продукции?

Любая субстанция обязательно имеет непатентованное название, принятое на международном уровне. Эти данные производитель обязан указывать в приложенной к субстанции фармакопейной статье. Дополнительно придется сообщить наименование, присвоенное в соответствии с JUPAC. Данные о синтезе фармацевтических субстанций выражаются указанием структурной, эмпирической формул и значением молекулярной массы.

О чем идет речь?

Преимущественно на отечественном рынке фармацевтических субстанций представлены соли кислот, органические основания. Непатентованное название для этих веществ включают в себя анион, катион. А вот спецификация на фармацевтическую субстанцию, называемую сложным эфиром, декларирует, что наименование нужно написать слитно. Отсюда и рождаются пугающие обывателей сложные слова а-ля «бекламетазондипропионат».

Возможна легальная продажа субстанций фармацевтических только в том случае, когда к ним оформлено точное и корректное описание. В нем прописывают цвет вещества и то, в каком агрегатном состоянии субстанция представлена. А вот вкус по правилу не указывается. Некоторые специальные категории веществ дополнительно требуют указания гигроскопичности, запаха. Если субстанция представлена в форме твердого вещества, дополнительно описывают, оно в виде мелких кристаллов, кристаллов нормального размера, или же это порошок без выраженных особенностей составных элементов. Описание кристаллической структуры считается одним из наиболее значимых параметров, так как эта структура определяет качество твердой формы медикамента.

Описываем подробно!

Что касается описаний, требования к фармацевтическим субстанциям нередко содержат обязательство упоминать численный диапазон, то есть насколько большими могут быть составляющие смесь частицы. Ряд специализированных веществ исследуется на предмет того, какова преобладающая форма составляющих вещество кристаллов. Если эти испытания производят, данные о них выносят в описании в отдельный раздел.

Фармакологические субстанции исследуют на предмет полиморфизма. Эти эксперименты обязательны, если полиморфизм влияет на активность компонентов в конечном медикаменте. Кроме того, он может определять технологические качества, фармакологические свойства конечного вещества.

Фармацевтические субстанции и растворители

Растворители применяют, чтобы выявить, как велика растворимость субстанции. Этот показатель необходимо точно выявить, чтобы регистрация фармацевтических субстанций была успешной, поскольку для этого мероприятия требуется полное описание, включая основные характеристики вещества. Растворители, применимые в ходе испытаний над субстанцией, должны быть из разных частей шкалы полярности. Это гарантирует достаточный охват, следовательно, максимально полное представление о компоненте, что дает наибольший объем данных, предоставляемых для регистрации фармацевтических субстанций.

Чаще всего роли растворителей играют:

  • вода;
  • спирт 96%;
  • гексан;
  • ацетон.

Проверяя субстанции, из которых будут изготавливаться лекарственные средства, категорически не рекомендовано применять токсичные и такие вещества, которые легко воспламеняются или закипают. Пример растворителей, неподходящих для работы с фармацевтическими субстанциями: бензол, диэтиловый эфир.

Не проведешь!

Чтобы изготавливать качественные надежные лекарственные средства, нужно иметь хорошие проверенные компоненты, произведенные в строгом соответствии с действующими нормативами и требованиями. Поэтому производители фармацевтических субстанций проводят тест на подлинность, результаты которого обязательно прикладывают к продукту, чтобы заверить его надежность.

Проверка подлинности осуществляется посредством химических, физических методологий. Прибегают к изучению в инфракрасном спектре, используют абсорбционные компоненты, организуют хроматографии через газы, жидкости. Проводят качественные реакции, не последнее место среди которых занимают специфические.

В нашей стране ведется реестр фармацевтических субстанций, где указываются основные особенности каждого включенного в список вещества. Важно соответствие данных из реестра и тех, которые показывает субстанция при реальном эксперименте.

Фармацевтические субстанции: возвращаясь к терминологии

О том, что представляют собой фармацевтические субстанции, рассказывают действующие в нашей стране федеральные законы. Рынок медикаментов в России регулируется властями достаточно четко, что накладывает определённые ограничения на производителей. Те компании, которые желают работать с фармацевтическими субстанциями, должны знать, что по закону к таковым относятся только компоненты, которые можно назвать лекарственными, при этом субстанция – это действующая часть, составляющая основу препарата. Именно от ее зависит эффективность конечного средства, поэтому контроль над изготовлением, испытаниями, качеством товара так важен.

Дополнительно выделяют активные фармацевтические субстанции, то есть АФС. К этой категории относят как самостоятельные вещества, так и соединения из нескольких компонентов. Из них тоже изготавливают разнообразные медикаменты. Ключевая особенность АФС – это превращение этого вещества в процессе изготовления лекарственного препарата в активную составляющую. АФС проявляют фармакологическую активность. Их наличие в составе медикамента позволяет добиваться разнообразных целей. Используются компоненты в средствах, применяемых в процессе диагностирования заболеваний, при лечении, устранении симптомов. Некоторые АФС известны как элементы, незаменимые при создании профилактических медицинских препаратов, а другие влияют на структуру, функции человеческого организма.

Регистрация – дело тонкое

Для того чтобы фармацевтическая субстанция применялась в промышленности, ее сперва нужно зарегистрировать, внести в упомянутый ранее реестр, и лишь после этого использование становится законным и легальным. Реестр ведется на государственном уровне и содержит все препараты, которые можно ввозить на территорию страны, а также компоненты, которые допускается применять в промышленности и медицине. Этому вопросу посвящен 61 ФЗ, а конкретно, 33, 45 статьи.

Чтобы фармацевтическая субстанция была зарегистрирована, необходимо направить ее на экспертизу. По закону у ответственной за этот вопрос инстанции есть 61 день на проведение экспертного изучения материала. Производитель может самостоятельно контактировать с государственной инстанцией или обратиться к посредникам.

На помощь!

В последние годы все чаще производители фармацевтических субстанций стараются работать с посредниками, взаимодействующими с Министерством здравоохранения. Это недешево, но все равно довольно выгодно. Ничего удивительного, ведь специалисты таких компаний точно знают требования, прописанные в российских законах, могут корректно оформить все бумаги, а также дать советы производителю касаемо недостающей документации или спорных моментов.

Как правило, оценки сроков прохождения экспертизы и примерные прогнозы относительно финансовых вложений в регистрацию делают, когда производитель предоставляет информацию о непатентованном наименовании, а также досье на субстанцию, сертификаты, в том числе международного образца. На основании данных из этих бумаг грамотный эксперт может сделать оценку сложности предстоящей регистрации и дать полезные рекомендации касаемо упрощения процесса и подготовки дополнительных официальных бумаг. При этом нужно помнить, что на практике регистрация субстанции может затянуться на полгода и даже дольше.

Работаем с надежным партнером

На современном рынке довольно много компаний, работающих с ФС и АФС. Выбирая производителя фармацевтических субстанций для сотрудничества, фирма, специализирующаяся на медикаментах, должна ответственно изучать досье каждого потенциального контрагента. При оценке различных предложений важно не только сравнивать прайс-листы, но и уделить внимание дополнительным аспектам: например, как производитель субстанций упаковывает свой товар? Можно ли приобрести позиции, расфасованные в мелкую тару? Это может показаться несущественным вопросом, но нередко именно фасовка правильными объемами помогает сэкономить деньги и время. Особенно важен этот вопрос для производственных аптек, где объемы закупок не столь большие, как у крупных заводов-производителей лекарств.

Выбирая потенциального партнера, необходимо удостовериться, что все предлагаемые им позиции уже прошли регистрацию и внесены в реестр. Кроме того, надежный поставщик к своим товарам обязательно добавляет копию паспорта качества, что позволяет заказчику быть уверенным в надежности, оригинальности поставляемого продукта.

Следует уточнить, предлагает ли поставщик дополнительно направить в адрес покупателя данные о внесении субстанции в реестр; если таковых нет, имеет смысл запросить их дополнительно, чтобы располагать полной документационной базой на поставляемые вещества. Не будут лишними копия сертификата, удостоверения о регистрации.

Помните, все эти документы пригодятся на этапе, когда производитель медикамента начнет готовить регистрационное досье. Чтобы упростить этот процесс, ряд фирм дополнительно предлагают образцы субстанций специально для направления на экспертизу.

Какие бывают?

Что значит термин фармацевтические субстанции, более-менее понятно. Но какие вещества относят к этой категории? Выбор на отечественном рынке просто огромен – неудивительно, ведь даже в небольших промышленных аптеках изготавливают сотни и даже тысячи наименований медикаментов, у каждого из которых свое уникальное активное вещество, то есть действующая субстанция.

Одно из пользующихся довольно большим спросом на рынке медицинской промышленности веществ – это АСД (третья фракция). Вещество имеет довольно специфический запах, представляет собой густую жидкость довольно темного цвета, оттенок – коричневый. Эта субстанция не растворяется в воде, в качестве растворителя можно использовать 96-процентный спирт. Еще одна широко распространенная в промышленности субстанция – бензилбензоат. Это такое химическое сырье, которое имеет довольно слабый запах, на ощупь маслянистое, а цвета либо не имеет, либо отдает в желтоватый оттенок. Впрочем, субстанция поставляется и в форме кристаллов – также не имеющих цвета или практически его лишенных.

Всем известные названия

Два приведенных примера – наименования, обывателям практически незнакомые. Но есть и другие фармацевтические субстанции, которые хоть и являются химическим сырьем, но для широких кругов известны своей пользой для здоровья человека. Типичный пример – березовый деготь, используемый в медицинской промышленности в качестве химического сырья. По стандарту он представляет собой такую густую черную жидкость, которая имеет необычный запах, а на ощупь несколько маслянистая. Деготь в воде не растворяется, но его можно успешно перемешивать с хлороформом.

Не менее известна для широких кругов и борная кислота, еще с советских времен хранящаяся в аптечке практически каждой семьи. Промышленность использует в качестве сырья ее в виде порошка, состоящего из очень мелких белых или практически белых кристаллов, растворить которые можно не только 96-процентным спиртом, но и простой водой, особенно кипящей.

Удивительно, но и нефть используется в медицинской промышленности. Специально изготовленная и очищенная субстанция именуется рафинированной нафталанской нефтью и применяется при изготовлении разнообразных медикаментов. Она довольно густая и похожа на сироп, почти не растворяется водой и спиртом, зато можно с успехом перемешивать с хлороформом. Цвет нефти черный, запах довольно специфический.

А что еще бывает?

Довольно активно применяется фармацевтическая субстанция формалин, не только известная специалистам в области медицины, но и широкому кругу лиц благодаря одноименной песне русскоязычной группы «Флер». Впрочем, если из песни складывается впечатление, будто бы формалин белый, мутный, подобный туману, то на практике эта жидкость не имеет цвета и прозрачна. Ее отличительная особенность – довольно острый запах. Такое химической сырье можно перемешать со спиртом, водой. Смешивается в любой пропорции.

Еще одна активно применяемая субстанция – живичный скипидар, в качестве растворителя которого применяют спирт, а вот вода не будет эффективна, так как в ней скипидар практически совсем не растворяется. Он представляет собой жидкость без цвета, прозрачную, изредка отдающую в желтый. Отличительная особенность – необычный запах.

Особенности бюрократии: бумажные тайны

Если молодое предприятие приняло решение работать с фармацевтическими субстанциями, ему придется пройти через охраняющего вход в мир медицинского бизнеса Цербера – бюрократию. Речь идет об оформлении разнообразных официальных бумаг, а также о включении в реестры, действующие на государственном уровне.

Чтобы субстанция была включена в реестр, нужно подготовить документы, ориентируясь на 61 ФЗ. Для этого предприятие оформляет заявление, уплачивает государственную пошлину и сохраняет документ, подтверждающий факт оплаты, готовит нормативные документы, предоставляет свидетельство, подтверждающее, что на производстве выполняются все установленные законами стандарты и нормы. Такая бумага выдается государственной инстанцией и легализуется. Также придется предоставить чиновникам схематичное описание производственного процесса вносимой в реестр субстанции и подготовить ее детальное описание, включая все упомянутые ранее особенности. Наконец, необходимо иметь в наличии сертификат, подтверждающий результаты производственного анализа образцов субстанции.

Источник

Метки: аптека, бюро, вода, елки, здоровья, лекарственные, очки, порошок, предприятие, сертификаты, склад, станция

Статьи такими же метками:

ideiforbiz.ru

Обеспечение качества фармацевтических субстанций за рубежом

Некоторые аспекты рассматриваемой проблемы уже затрагивались в журнале "Ремедиум" [1]. Отмечалось, в частности, что в последние годы за рубежом ей уделяется повышенное внимание. Однако в связи с комплексным и противоречивым характером проблемы, а тек же с перспективами использования в ближайшем будущем новых подходов, целесообразно остановиться на ней более подробно.

Хотя настоящий обзор посвящен фармацевтическим субстанциям, в нем затрагиваются и вспомогательные вещества в связи с тем, что в зарубежной регуляторной практике эти две категории товаров часто объединяются под рубрикой "исходные материалы". Более того, как будет показано ниже, ужесточение за рубежом контроля в отношении субстанций в значительной степени связано с опасениями по поводу загрязнений или заражения вспомогательных веществ.

Состояние проблемы - краткий обзор

В большинстве зарубежных стран наблюдается двойственное отношение к фармацевтическим субстанциям. Теоретически они часто по традиции продолжают рассматриваться как одна из разновидностей лекарственных средств, что во многих странах соответствует законодательству. В практическом же плане субстанции уже давно перешли в категорию сырья для промышленного изготовления фармацевтических продуктов - лекарственных препаратов в готовых (дозированных) формах. Превращение этих материалов из потребительских товаров в производственное сырье отразилось в терминологии - во многих нормативных и методических документах субстанции стали именоваться "активными ингредиентами" [2, 3].

Это, очевидно, связано, прежде всего, с тем, что в структуре мирового потребления лекарств основная часть (по некоторым оценкам - до 95 %) приходится на готовые формы промышленного (или мелкосерийного аптечного) изготовления, экстемпоральная рецептура составляет малую долю (несколько процентов), а чистые субстанции практически совсем не употребляются. Вследствие этого субстанциям уделяется значительно меньше внимания, нежели фармацевтическим продуктам, со стороны органов нормативного контроля лекарств. Основная доля ответственности за выбор надлежащих исходных веществ и за проверку их качества возлагается на производителей готовых продуктов.

Производители фармацевтических продуктов проводят углубленное сравнительное изучение химических и физических свойствах, а так же технологических параметров (профиль примесей, полиморфизм, гранулометрический состав, характер кристаллов, сыпучесть, насыпной вес и др.) субстанций различного происхождения и градаций (pre-formylation studies). По результатам этих исследований и с учетом последующих технологических разработок (development pharmaceutics) составляются внутренние спецификации качества для исходных материалов и выбираются их поставщики.

В подтверждение сказанного хотелось бы процитировать украинских коллег "Установлено, что свойства субстанций даже одной и той же фирмы отличаются по многим технологическим и некоторым физико-химическим показателям, контроль которых не предусмотрен фармакопеями ведущих стран или стандартами фирмы". И далее: "(…) некоторыми фирмами и выпускаются более 10 сортов аспирина, 4 сорта парацетамола, 5 сортов аскорбиновой кислоты. Эти сведения не всегда известны предприятиям, закупающим субстанции" [4].

Наряду с этим действуют и постепенно совершенствуются различные формы государственного контроля и надзора в данной области. Рассмотрим краткое важнейшие из них.

Фармакопейные стандарты

В этой части официальные требования к субстанциям повышаются столь же энергично, как и в отношении готовых продуктов. В предыдущей публикации [1] перечислены основные направления этой работы: идентификация всех органических примесей, содержание которых равно или превышает 0,1 %, а в отношении потенциально опасных соединений - при более низком их содержании; определение следов растворителей, тяжелых металлов, радионуклидов и т. п. К этому можно добавить совершенствование аналитических методик, включая их валидацию и транспарантность, широкое использование стандартных образцов.

Следует уточнить, что за рубежом фармакопейные требования к субстанциям используются, главным образом, в торговле, а не для целей официального контроля.

Регистрация препаратов

За рубежом фармацевтические субстанции, как правило, не регистрируются в том смысле, в котором термин "регистрация" применяется к готовым продуктам. Основное возражение против регистрации субстанций сводится к тому, что в рамках современной методологии клинических испытаний новые субстанции сами по себе (т. е. вне определенных лекарственных форм) не могут быть оценены в клинике. С другой стороны, именно клиническая оценка является основой регистрации новых препаратов.

Что же касается известных, т. е. воспроизведенных субстанций, то на практике часто затруднительно однозначно определить их пригодность или непригодность "вообще", без указания способа введения и дозировки. Например, многие субстанции по составу и уровню примесей могут быть допущены к наружному применению, но непригодны для приема внутрь; в других случаях они могут быть разрешены для изготовления пероральных форм, но считаются недостаточно чистыми для включения в прописи инъекционных препаратов и т. д. Исходя из этого, во многих странах существуют перечни "разрешенных" (listed) субстанций, каждая из которых разрешена не сама по себе, но косвенно в составе того или иного зарегистрированного фармацевтического продукта.

Вместе с тем необходимо учитывать, что в промышленно развитых странах требования к регистрационным материалам на фармацевтические продукты включают спецификации качества, а также информацию о происхождении, описание технологии производства и мер входного контроля в отношении активных ингредиентов [5, 6]. Поскольку в наши дни изготовитель готового продукта чаще всего не производит субстанции сам, а закупает их на стороне, он может не располагать подробной технологической и контрольной документацией о них. В этом случае недостающую часть регистрационных материалов напрямую в контрольный орган представляет, по договоренности с фармацевтическим производителем, его постоянный поставщик активных ингредиентов. Эта документация именуется "drug master file", что можно условно перевести как "базовое (или центральное) досье на лекарственный препарат" [7]. Практикуется также представление базовых досье в отношении вспомогательных веществ, упаковочных материалов и т. п.

Особенностью этого вида документации является то, что она не подлежит проверке или утверждению регуляторными органами, в связи с чем некоторые специалисты считают ее "слабым" инструментом контроля. Однако ее можно рассматривать в качестве полезного элемента общей системы надзора за качеством исходных материалов в производстве лекарств, особенно в сочетании с инспектированием соответствующих производств.

GMP

В начальный период введения правил GMP (1960-70-е гг.) они применялись лишь к производству дозированных форм из субстанций. В 1980-х гг. общие принципы GMP стали распространяться на предприятия, выпускающие активные ингредиенты, а в дальнейшем и на изготовление вспомогательных веществ. Однако в разных странах при этом применяются различные подходы. В США было выпущено руководство для инспекторов FDA, разъясняющее порядок применения требований GMP к производству субстанций [8]. В конце 1980-х гг. в рамках Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC), отражающей, в основном, позицию западноевропейских стран, было составлено специальное дополнение к правилам GMP, учитывающее особенности химического производства [9]. В дальнейшем (1992 г.) этот документ был положен в основу соответствующих рекомендаций ВОЗ [2]. Можно вспомнить и о правилах GMP ВОЗ для вспомогательных веществ [7].

В средние 1990-х гг. было инициировано несколько проектов по подготовке более современных правил GMP для производства активных ингредиентов. Один из вариантов разрабатывался по инициативе PIC, привлекший специалистов из стран-производителей и экспортеров субстанций, не являющихся членами Конвенции, таких как Китай и Индия. Однако первый проект этого документа [10] получился, по мнению многих европейских и американских специалистов, чрезмерно детализованным.

Над альтернативным документом работает европейская фармацевтическая промышленность; еще один вариант, по-видимому, наиболее перспективный [11], разрабатывается в рамках Международной конференции по гармонизации требований к лекарствам (ICH). В США делались попытки создать руководящий документ для инспекторов и производственников, по содержанию близкий к специализированным правилам GMP [12]. Следует отметить, что с учетом сложившейся весьма различной национальной практики, достижение глобального консенсуса в отношении таких правил представляется трудно решаемой задачей.

Лицензирование и инспектирование предприятий

Практика индустриальных стран с отношении лицензирования и инспектирование предприятий по производству активных ингредиентов весьма различна. В США производители субстанций не лицензируются (также как и производители готовых лекарственных продуктов, за исключением биологических), однако они подлежат обязательному инспектированию как минимум через каждые два года. Начиная с середины 1950-х гг., постоянно расширяется практика обследования зарубежных поставщиков активных ингредиентов [13]; ежегодно инспекторы FDA посещают десятки и даже сотни таких предприятий. Кроме того, действуют двухсторонние соглашения о взаимном признании национальных инспекций с Канадой, Швецией и Швейцарией.

Из европейских стран лицензирование и инспекционный контроль осуществляются в Австралии, Италии и Финляндии, однако они, как правило, не распространяются на производителей субстанций, находящихся за пределами этих стран, а также на готовые лекарственные формы, импортируемые в эти страны. В Великобритании и Нидерландах обследуются лишь некоторые предприятия данного профиля. Франция недавно приняла закон в отношении инспектирования производителей субстанций, в Германии такое законодательство готовиться.

Аналитический контроль

Здесь также национальная практика не гармонизирована. В США действует интенсивная программа отбора и проверки образцов субстанций, особенно поступающих по импорту. Для европейских стран характерен скорее эпизодический, выборочный контроль. В Германии качество субстанций проверяется в основном негосударственной (кооперативной) организацией - Центральной лабораторией немецких фармацевтов (так называемой "ZL" в г. Эшборн - пригороде Франкфурта-на-Майне).

Новые инициативы и причины их выдвижения

В октябре 1994 г. Германия внесла в Комиссию ЕС предложения относительно регулирования качества субстанций, используемых в производстве фармацевтических продуктов. В ответ Комиссия выдвинула (февраль 1995 г.) собственные предложения, касающиеся уже не только фармацевтических субстанций, но "исходных материалов", поскольку в документ были включены два вида вспомогательных веществ: желатина и животный жир. В следующем 1996 г. Предложения Комиссии были опубликованы в виде дискуссионного документа. В рамках проходивших в этот период (1995-96 гг.) переговоров между Евросоюзом и США о взаимном признании требований GMP в проект соглашения был включен пункт об инспектировании производителей субстанций.

В феврале 1999 г. Европейская Комиссия, на основании замечаний промышленности региона и стран-членов ЕС, опубликовала окончательный вариант предложений Европейскому Парламенту относительно регулирования качества исходных материалов для фармацевтического производства. Суть предложений сводилась к тому, чтобы изменить действующие Директивы ЕС, в первую очередь, Директиву 75/319 [9] и потребовать от всех производителей готовых лекарственных форм в странах Евросоюза использовать только исходные материалы, изготовленные с соблюдением правил GMP. Согласно предварительным расчетам, предложения Комиссии должны быть одобрены к концу 2001 г. [14]

Оснований для предложений об усилении контроля за качеством фармацевтических субстанций и вспомогательных материалов было несколько. Первопричиной, очевидно, следует считать обозначившуюся в 1980-х гг. тенденцию "перетекания" производства субстанций из традиционных центров лекарственной индустрии и развитой регулярной практики (Центральная и Северная Европа, США) в страны со слабой контрольно-разрешительной системой, такие как Бразилия, Мексика, Тайланд, Тайвань, Южная Корея и, в особенности, Индия и Китай [15]. Ситуация осложняется сложившейся практикой поставок продукции из этих стран в Европу и Северную Америку через длинные цепочки посредников в сочетании с переупаковкой или заменой оригинальной маркировки. При этом подавляющее большинство перекупщиков работают без лицензий и не подвергаются инспектированию.

В следующих странах многие специалисты понимали недостаточность мер официального контроля за качеством фармацевтических субстанций, который сводился, чаще всего, только к лабораторному испытанию образцов в соответствии с фармацевтическими стандартами. В сложившихся условиях практически невозможно проследить происхождение товара, что совершенно неприемлемо с точки зрения общих принципов обеспечения качества. При таком положении вещей нельзя исключить возможность случайных ошибок и отклонений, последствия которых могут быть весьма тяжелыми.

Существующая практика оптовой торговли вспомогательными материалами представляется еще менее адекватной. Сказанное наглядно иллюстрируется деталями страшного инцидента в Гаити. В период между ноябрем 1995 г. И июнем 1996 г. В этой стране 88 детей умерли от острой почечной недостаточности после приема изготовленного в стране жаропонижающего детского сиропа (эликсира) с парацетамолом. Основным (по объему и массе) компонентов препарата был глицерин, как впоследствии оказалось, с примесью примерно 20 % диэтиленгликоля (ДЭГ). ДЭГ - химическое вещество промышленного назначения, используемое, например, в качестве антифриза. Это вещество не предназначено для применения в производстве лекарств или пищевых продуктов; при приеме внутрь оно может вызывать острое повреждение почек.

В июне 1996 г. Американские специалисты, приглашенные оказать техническую помощь Минздраву Гаити в расследовании инцидента, обнаружили ДЭГ в двух разновидностях эликсира с парацетамолом, имевшихся в продаже в Гаити. Эти препараты имели сходную пропись и продавались в форме капель внутрь для новорожденных и сиропа для детей. В сиропе было обнаружено от 12 до 17 % ДЭГ, капли содержали 3-5 % той же примеси. Одна поставка(партия) глицерина использовалась для изготовления пяти серий препарата с парацетамолом. Анализ остатков в двух контейнеров, которые, как подозревалось, использовались для транспортировки данной поставки, проведенной в последующем Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA), привел к следующим результатам: содержание ДЭГ 16-24 %, воды 32 %, сахара 23 %. Что же касается глицерина, т. е. вещества, указанного на этикетке, то в одном контейнере его содержалось 1-4 %, в другом - 26 %.

В ходе дальнейшего расследования было обнаружено, что производитель готовых лекарственных форм не анализировал исходные материалы при их поступлении, не контролировал качество продукции в процессе производства и не проверял готовые продукты, за исключением определения pH (водородного показателя). Из-за отсутствия системы документации и контроля производства невозможно было установить, какие серии готового препарата были выработаны с использованием загрязненной поставки глицерина.

Инспекторы FDA проследили подозрительные партии глицерина, нанеся визит поставщику в Нидерланды. При этом выяснилось, что хотя поставка была отгружена из Нидерландов, проплачена она была некой компанией в Германии. Ознакомление с документацией в немецкой фирме показало, что глицерин поступил из Китая. Специалисты FDA отобрали пробы от образцов, хранившихся в фирме из Нидерландов, и проанализировали их. Анализ показал содержание глицерина - 11 %, содержание ДЭГ - 21 %.

Согласно предыдущим анализам поставок глицерина в Гаити его чистота была порядка 53 % вместо 95 %, указанных в накладных. Эти данные были доведены до сведения дистрибьютора в Китае, осуществлявшего поставки глицерина. Ему также было сообщено о том, что будут изъяты и проанализированы дополнительные образцы. Китайский дистрибьютор не успел получить результатов повторного анализа и поставка глицерина была отгружена в Гаити.

Сотрудники FDA посетили производителя и дистрибьютора в Китае. В период между 1993 и 1995 гг. глицерин производился методом ферментации и был единственной продукцией фирмы. К моменту расследования (ноябрь 1997 г.) производство было перенесено на другую площадку и архивная документация, обычно хранившаяся в течении года, была уничтожена [16].

Трагедия в Гаити положила начало широким международным действиям, направленным на упорядочение производства и торговли исходными материалами для индустрии лекарств. В 1997 г. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов, рассмотрев предварительные итоги расследования обстоятельств отравлений этиленгликолем, еще раз подчеркнул в своем 35 докладе [17], что внедрению GMP в фармацевтическое производство нет альтернативы. Эксперты рекомендовали Организации принять активные меры по предупреждению подобных инцидентов.

Их рекомендация была услышана. В мае 1998 г. Под эгидой ВОЗ было проведено совещание по проблеме контроля и безопасности торговли исходными материалами, которое сформулировано рекомендации в адрес производителей и оптовиков, а тек же государственных органов, контролирующих обращение лекарств. Полный текст итогового документа совещания был опубликован в № 5 журнала "Фарматека" за 1999 г. [18].

Пятьдесят вторая сессия (1999 г.) Всемирной ассамблеи здравоохранения - высшего руководящего органа ВОЗ - предложила Генеральному директору продолжить разработку международных механизмов, имеющих целью исключить обращение сомнительных по качеству препаратов и используемых в их производстве сырьевых материалов. Имеется в виду Система ВОЗ сертификации качества медикаментов в международной торговле, которую признают 140 государств мира и Евросоюз - в качестве коллективного участия. Текст резолюции ассамблеи так же был опубликован в журнале "Фарматека" [19].

Нет сомнения, что на появление новых инициатив повлиял и страх заражения лекарственных препаратов губчатой энпефалопатией рогатого скота ("коровье бешенство"). Как известно, кризис, связанный с этим заболеванием, разразился в Великобритании в 1980-х годов. В 1989 г. Британским правительством, а затем (1991 г.) Комитетом по готовым лекарственным препаратам Европейского сообщества (СРМР), были выпущены руководства по определению географического происхождения продуктов переработки органов и тканей крупного рогатого скота и по их обработке с целью дезинфекции. В июле 1997 г. Европейская Комиссия приняла Решение 97/534 о материалах так называемого "специфического риска", предусматривающее тщательный контроль ряда веществ животного происхождения, могущих быть источником заражения губчатой энцефалопатией. В связи с энергичными возражениями многих производителей и торговых предприятий в различных секторах европейской экономики вступление в силу этого документа было отложено на 2000 г.

Из вспомогательных веществ наибольшую опасность заражения представляет желатина, изготовляемая из тканей крупного рогатого скота, и широко используемая в отрасли в качестве основы капсул.

Ближайшие перспективы

Принятие предложений Европейской Комиссии (в случае, если это произойдет) будет иметь следующие последствия:

  • Фармацевтические производители, т. е. изготовители готовых лекарственных форм, в Евросоюзе и в третьих странах, если они поставляют лекарства с ДЕС, будут обязаны использовать только исходные материалы предприятий, сертифицированные на предмет соблюдения правил GMP. Это требование будет распространяться и на предприятия, расположенные за пределами Евросоюза, но поставляющие исходные материалы в страны ЕС. Европейские фармацевтические производители, нарушившие данное требование, будут считаться не соблюдающими правила GMP, с соответствующей пометкой в Регистре GMP Евросоюза в Брюсселе.
  • Производители исходных материалов в Евросоюзе, а также в третьих странах, из числа желающих экспортировать продукцию в страны Союза, должны будут соблюдать правила GMP и периодически подвергаться обследованиям, с получением соответствующих сертификатов.
  • Соответственно контрольно-разрешительные органы тех стран Евросоюза, которые в настоящее время не осуществляют регулярного инспектирования производителей исходных материалов (включая зарубежных поставщиков), должны будут перейти к такой практике. Полагают, однако, что при этом интенсивность обследований будут во многом зависеть от решения самих стран, в первую очередь - от возможностей их инспекторатов. Здесь можно предвидеть различные варианты: от сплошных проверок до обследований только по заявкам производителей, нуждающихся в сертификатах GMP.
  • Если говорить об инспектировании за пределами ЕС, то не потребуется визитов в США (в перспективе - и в некоторые другие страны), поскольку будут действовать соглашения о взаимном признании требований GMP.
  • Не соблюдающие правил GMP производители исходных материалов как в Евросоюзе, так и за его пределами (в первую очередь, в Китае, Индии), встретят значительные трудности со сбытом своей продукции в странах ЕС, даже если она отвечает требованиям Европейской фармакопеи или имеет Сертификат пригодности Европейской фармакопеи.
  • Будут разработаны и утверждены правила GMP Евросоюза для исходных материалов. Скорее всего, это будет документ, разрабатываемый в настоящее время одной из рабочих групп ICH.
  • Будет создан Регистр GMP Евросоюза в отношении производителей исходных материалов.

Возможный практический интерес для России

Отечественные производители, экспортирующие или планирующие экспортировать фармацевтические субстанции в страны ЕС, должны будут принять стратегическое решение: переходить к соблюдению правил GMP или пересматривать географию зарубежных поставок. В связи с тем, что в Украине принят курс на вступление в ЕС, со временем может затрудниться экспорт и в эту страну.

Принимаемые за рубежом дополнительные меры безопасности против случайных загрязнений сырья, используемого в отрасли, могли бы послужить поводом и отправной точкой для критической оценки действующего в России порядка в данной области. Актуальность проблемы качества фармацевтических субстанций для отечественного рынка лекарств можно проиллюстрировать следующим примером. В ряде рекламных материалов фирмы Smith-Kline Beecham, а также в отдельных публикациях в российской и украинской профессиональной печати, посвященных препарату Панадол, обращается внимание на значительно более высокую степень очистки этого препарата по сравнению с парацетамолами отечественного производства. Примером может служить приведенный ниже рисунок, воспроизведенный из рекламно-информационной брошюры фирмы [20] со ссылкой на журнал "Фармация", № 1, 1997. Более подробно сравнительное содержание примесей в различных препаратах парацетамола рассматривается, например, в украинских медицинских журналах [21].

В упомянутых материалах не только демонстрируется значительное превышение содержания примесей в препаратах парацетамола российских предприятий (Курский ХФЗ, АО "Уфа-Вита", АО "Татхимпрепараты") в сравнении с Панадолом, но также утверждается, что высокоочищенный парацетамол (Панадол) имеет существенные клинические преимущества перед "неочищенными" аналогами (по российской терминологии - синонимами). При этом следует подчеркнуть, что речь идет о примесях (фенол, аминофенол, метиламинофенол), явно привносимых в лекформу с активной субстанцией, а не попадающих в нее в процессе таблетирования.

ВСТАВИТЬ РИСУНОК

На сегодняшний день в России, по существу, в полном объеме функционирует лишь один механизм обеспечения качества лекарственных субстанций - анализ образцов на соответствие утвержденным требованиям. В этой связи хотелось бы привести некоторые данные, характеризующие методический уровень этого механизма. Как известно, важным показателем уровня анализа лекарственных препаратов, в особенности субстанций, является использование аттестованных должным образом стандартных образцов (стандартов) [22]. В арсенале ГФ имеется несколько десятков стандартных образцов, в то же время как статьями Европейской фармакопеи предусмотрено использование свыше 1000 химических и биологических стандартов. ВОЗ предоставляет заинтересованным государственным лабораториям стран-членов за умеренную плату международные стандарты для фармацевтического анализа. Коллекция СХО ВОЗ насчитывает около 250 наименований. Несмотря на это российские лаборатории, судя по всему, как это следует из приведенной таблице, не заинтересованы в получении международных химических стандартов.

Цифры взяты из отчетов Сотрудничающего центра ВОЗ по стандартным химическим образцам для фармацевтического анализа, г. Стокгольм, Швеция.

  1. Мешковский А.П. Качества субстанций и Правила GMP - мнимая несовместимость. Ремедиум, № 7-8, 1999, стр.28-29.
  2. Надлежащая практика производства фармацевтических препаратов. Приложение 1 к Тридцать второму докладу Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Серия технических докладов ВОЗ 823. Женева, 1995.
  3. Правила производства лекарственных средств. GMP Европейского сообщества. Москва, Октябрь 1997 г.
  4. Казаринов Н.А. и др. Итоги и перспективы развития производства твердых лекарственных средств. Фармаком (Харьков), 1999 г. Специальный выпуск к V съезду фармацевтов Украины.
  5. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. WHO/DMP/RGS/98/5. WHO, Geneva, 1999.
  6. Мешковский А.П., Плетень А.П. Регистрация дженериков: рекомендации ВОЗ и практика Евросоюза. Фарматека, № 4, 1998, стр. 32-38.
  7. Мешковский А.П. Правила GMP для вспомогательных веществ. Фарматека, № 6, 1998, стр. 37-41.
  8. FDA Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, Office of Regional Operations and Center for Drug Evaluation and Research. September 1991, Reformatted May 1994.
  9. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Под редакцией Н.А. Ляпунова и др. Киев "Морион" 1999.
  10. Internationally Harmonized Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. Good Manufacturing Practice. Fourth Draft, April 1997/
  11. ICH Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. November 1998.
  12. Guidance for Industry. Manufacture, Processing of Holding of Active Pharmaceutical Ingredients. Draft released for discussion on September 20, 1996. U. S. Department of Health and Human Services. U. S. Food and Drug Administration/
  13. Barr D.B. et. al. FDA Regulations of Bulk Pharmaceutical Chemical Production. Pharmaceutical Technology, September 1993, pp. 57-70
  14. Franklin N. The Future regulation of Starting Materials in the EU: Conseguences for the Pharmaceutical Manufacturer. European Pharmaceutical Review. Volume 4, Issue 1, March 1999, pp. 13-17
  15. Barber M. Active Ingredients Manufacture - time to reconsider. Scrip Magazine September 1993, pp. 35-39.
  16. WHO Drug Information Vol. 12, № 3, pp. 129-135
  17. WHO Expert Cjmmittee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thir y-fifth Report. WHO TRS 885, Geneva, 1999, p.13.
  18. Исходные материалы для фармацевтических препаратов: вопросы контроля и безопасной торговли. Доклад. Женева, 25-27 мая 1998 г. Фарматека, № 5, 1999, стр. 34-37.
  19. Пересмотренная стратегия в области лекарственных средств. Резолюция 52-ой сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения. Фарматека, № 4, 1998, стр.14-15.
  20. Современные безрецептурные препараты. Smith Kline Beecham. 1997. Смит Кляйн Бичем MTS Ukraine.
  21. Зенкевич И.Г. и др. (С. Петербургская химико-фармацевтическая академия). Сравнительная характеристика содержания органических примесей в препарате "Панадол" и таблетках "парацетамол". Медицинские вести (Киев), 1/97, стр. 51-53.
  22. Попков В.А. и др. Об унификации требований к чистоте лекарственных веществ. Фармация, № 4, 1986, стр. 38-41.

lib.medvestnik.ru

9 Самоинспекция

Принцип

Самоинспекция должна проводиться в целях контроля за соблюдением принципов и выполнением правил GMP, а также предложения необходимых предупреждающих и корректирующих действий.

9.1 Помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, оптовую реализацию лекарственных средств, вопросы, касающиеся персонала, мероприятия по работе с рекламациями и по отзывам, а также деятельность по самоинспекции следует регулярно исследовать в соответствии с заранее определенной программой для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенными компетентными лицами из числа сотрудников предприятия. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3 Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчеты должны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций и при необходимости предложения предупреждающих и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях, предпринятых вследствие инспекций.

Часть 2 основные требования к фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов

1 Введение

Производители лекарственных средств обязаны использовать в качестве исходных материалов только те фармацевтические субстанции (активные фармацевтические ингредиенты), которые были произведены с соблюдением правил GMP для активных фармацевтических ингредиентов, установленной в части 2 настоящего технического кодекса.

1.1 Цель

Назначение правил, изложенных в части 2, связано с предоставлением руководящих указаний относительно GMP при производстве фармацевтических субстанций с соответствующей системой управления качеством. Часть 2 настоящего технического кодекса также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты фармацевтических субстанций в соответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.

В части 2 настоящего технического кодекса под термином «производство» понимают все операции по получению материалов, производству, упаковыванию, переупаковыванию, маркированию, перемаркированию, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению и распределению фармацевтических субстанций, а также по соответствующим контролям. Положения части 2 настоящего технического кодекса является рекомендациями, которые необходимо выполнять, если не доказано, что они непригодны, модифицированы в любых соответствующих дополнениях к настоящему техническому кодексу или заменены альтернативными решениями, обеспечивающими, по меньшей мере, эквивалентный уровень обеспечения качества.

Настоящий технический кодекс в целом не распространяется на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивает вопросов защиты окружающей природной среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется в других областях законодательства.

Часть 2 настоящего технического кодекса не предназначена определять требования к регистрации или изменять фармакопейные требования. Она не затрагивает прав компетентных уполномоченных органов устанавливать особенные требования к регистрации/представлению заявок на регистрацию относительно фармацевтических субстанций в контексте получения регистрационных удостоверений/ лицензий на производство. Все обязательства, содержащиеся в регистрационных документах, должны быть выполнены.

1.2 Пояснения относительно области применения

Часть 2 настоящего технического кодекса применяется к производству фармацевтических субстанций, используемых в составе лекарственных средств. Она применяется к производству стерильных фармацевтических субстанций только до момента, непосредственно предшествующего их стерилизации. Процесс стерилизации и обработка стерильных фармацевтических субстанций в асептических условиях не входят в область действия части 2 настоящего технического кодекса, но эти операции следует проводить в соответствии с принципами и правилами GMP, изложенными в части 1 настоящего технического кодекса, а также в приложении 1.

Часть 2 настоящего технического кодекса не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму. Однако часть 2 настоящего технического кодекса распространяется на фармацевтические субстанции, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходных материалов. Правила части 2 не распространяются на лекарственные средства в упаковке «ангро» (bulk-расkaged). Они применяются ко всем другим исходным фармацевтическим субстанциям, которые являются объектом каких-либо ограничений, описанных в приложениях к настоящему техническому кодексу, в частности, в приложениях 2, 3, 6 и 7, где содержатся дополнительные правила для определенных видов фармацевтических субстанций. Приложения в последующем будут пересмотрены, но до тех пор, пока не будет завершен пересмотр, производители могут выбирать либо пользоваться частью 1 относительно основных требований и соответствующими приложениями для отдельных видов лекарственных средств, которые входят в сферу действия этих приложений, либо уже применять часть 2.

Раздел 19 части 2 содержит правила, которые касаются только производства фармацевтических субстанций, используемых при производстве исследуемых лекарственных средств. Однако следует отметить, что в данном случае, несмотря на наличие таких рекомендаций, их соблюдение не является обязательным.

«Исходный материал для АФИ» – это исходное вещество, промежуточная продукция или действующее вещество, которые используют для производства АФИ, и которые как важный фрагмент вводят в структуру активного фармацевтического ингредиента. Исходные материалы для АФИ могут быть товаром – веществом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходный материал, как правило, имеет конкретные химические свойства и структуру.

Производителю следует разработать и в документальной форме обосновать определение момента, с которого начинается производство АФИ. Для процессов синтеза таким моментом является введение в технологический процесс «исходного материала для АФИ». Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и тому подобное) такое обоснование следует разрабатывать для каждого конкретного случая. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для АФИ. Согласно этому, начиная с такого момента, к стадиям производства промежуточной продукции и/или действующего вещества следует применять соответствующие правила GMP. Это касается и валидации критических стадий процесса, влияющих на качество АФИ. Однако следует отметить, что факт выбора производителем определенной стадии, подлежащей валидации, не обязательно означает, что эта стадия является критической. Руководящие указания, приведенные в части 2 настоящего технического кодекса, как правило, следует применять к тем стадиям, которые в таблице 1 выделены серым цветом. Это не означает, что следует выполнять все приведенные в таблице 1 стадии.

Таблица 1 – Применение части 2 настоящего технического кодекса к производству АФИ

Тип производства АФИ

Применение части 2 настоящего технического кодекса на стадиях

(выделено серым цветом) производства данного типа

Химический синтез

Производство исходного материала для АФИ

Ввод исходного материала для АФИ в процесс

Производство промежуточной продукции

Выделение и очистка

Физическая обработка и упаковывание

Выделение из источников животного происхождения

Получение (сбор) органов, жидкостей или тканей

Измельчение, смешивание и/или первоначальная обработка

Ввод исходного материала для АФИ в процесс

Выделение и очистка

Физическая обработка и упаковывание

Выделение из источников растительного происхождения

Сбор растений

Измельчение и первоначальная экстракция

Ввод исходного материала для АФИ в процесс

Выделение и очистка

Физическая обработка и упаковывание

Экстракция из растительного сырья

Сбор растений

Измельчение и первоначальная экстракция

Дальнейшая экстракция

Физическая обработка и упаковывание

Измельчение растительного сырья

Сбор растений и/или культивирование и сбор

Измельчение (растирание)

Физическая обработка и упаковывание

Биотехнология: ферментация/

культивирование клеток

Создание главного и рабочего банков клеток

Поддержание рабочего банка клеток

Культивирование клеток и/или ферментация

Выделение и очистка

Физическая обработка и упаковывание

«Классическая» ферментация

Создание банка клеток

Поддержание банка клеток

Ввод клеток в процесс ферментации

Выделение и очистка

Физическая обработка и упаковывание

Жесткость правил GMP при производстве действующего вещества следует повышать по мере продвижения процесса от начальных стадий производства к завершающим стадиям, очистке и упаковыванию. Обработку фармацевтических субстанций с помощью физических методов, таких, как грануляция, нанесение покрытия или физических методов изменения размеров частиц (например, измельчение, микронизация) следует проводить в соответствии с требованиями части 2 настоящего технического кодекса. Часть 2 настоящего технического кодекса по GMP не применяется к стадиям, которые предшествуют введению веществ, определенных как «исходные материалы для производства действующего вещества».

В контексте части 2 настоящего технического кодекса используют термин «активный фармацевтический ингредиент (АФИ)», который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином «фармацевтическая субстанция» («Active Substance»). Термины, употребленные в части 2 настоящего технического кодекса, и определения обозначенных ими понятий (которые приведены в подразделе 2 раздела «Термины и определения») следует применять только в контексте части 2 настоящего технического кодекса. Для некоторых таких же терминов, употребленных в части 1 настоящего технического кодекса и приложениях к нему, приведены определения в подразделе 1 раздела «Термины и определения понятий», следовательно, их следует применять только в контексте части 1 настоящего технического кодекса и приложений.

studfiles.net

ТРЕБОВАНИЯ ОБЩЕЙ СТАТЬИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАКОПЕИ РБ К СУБСТАНЦИЯМ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 12Следующая ⇒

Субстанции для фармацевтического использования (субстанции) - органические

или неорганические вещества, которые используют как активные субстанции

(действующие вещества) или вспомогательные вещества при производстве

лекарственных средств, предназначенных для использования человеком. Они могут

быть природного происхождения или полученные путем экстракции, ферментации

или синтеза.

Субстанции производят в условиях, которые обеспечивают качество и соответствие требованиям монографии или аналитической нормативной документации.

Независимо от того, указано или не указано в монографии субстанции дополнительно могут соответствовать следующим требованиям:

- субстанции - рекомбинантные белки или другие вещества, полученные при помощи

генетической модификации, должны соответствовать требованиям статьи

«Продукты рекомбинантной ДНК-технологии»;

- субстанции, полученные из животных, восприимчивых к инфекционному

губчатому энцефалиту, за исключением экспериментально вызванных случаев,

должны соответствовать требованиям статьи «Продукты с риском контаминации

возбудителями губчатого энцефалита»;

- субстанции, полученные в результате процесса ферментации должны соответствовать требованиям статьи «Продукты ферментации»

Растворители, используемые в производстве субстанций должны быть соответств. качества. Также следует принять во внимание их токсичность и остаточные количества. Вода, используемая в производстве субстанций, должна быть соответствующего качества.

Субстанции, изготовленные или обработанные с целью получения необходимой

формы или качества, должны выдерживать требования монографий.

В Государственной Фармакопеи РБ устанавливаются требования на

§ полиморфизм,

§ сопутствующие примиси,

§ остаточные кол-ва органич.р-телей,

§ стерильность,

§ бактериальные эндотокины,

§ пирогены,

§ марикировку,

§ показатели качества, включаемые в аналитиескую нормативную документацию на субстанции ( Требования данной статьи распространяются, прежде всего, на индивид. орг. в-ва. Для субстанций представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных в-в растит. или живот. происхождения, а также неорг. в-в возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в частных статьях.)

Пример некоторых показателей и требования, предъявляемые к ним:

o Прозрачность раствора - растворы субстанций, как правило, должны быть прозрачны.

o рН (Кислотность или щелочность) - допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

o Сопутствующие примеси - суммарное содержание сопутствующих примесей обычно не должно превышать 2%.

o Общая зола или Сульфатная зола - Как правило, сульфатная или

o общая зола не должны превышать 0,1%

o Упаковка и хранение- Упаковка и условия хранения должны обеспечивать

качество субстанции в течение срока годности.

 

©2015 arhivinfo.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.

arhivinfo.ru